香港中文大學(xué)的分子生物學(xué)家盧煜明教授因開發(fā)了一種產(chǎn)前篩查的新技術(shù)而獲得2022年的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎，這個獎項被譽(yù)為“諾貝爾獎的風(fēng)向標(biāo)”。盧煜明發(fā)明的產(chǎn)前篩查技術(shù)的重要意義在于，這是一種較為安全和有效的產(chǎn)前胎兒遺傳病診斷輔助手段。這里我們就來系統(tǒng)回顧一下產(chǎn)前篩查的歷史發(fā)展。

　　有創(chuàng)基因檢測存在一定風(fēng)險

　　每個家庭和每對夫婦都希望自己生育的孩子是健康的，每個國家也都希望國民的人口素質(zhì)高，因此，擁有健康的后代是所有人和所有民族、國家的共同愿望。為此，世界衛(wèi)生組織提出了圍繞女性孕早期、孕期(產(chǎn)前)和新生兒出生的三級預(yù)防策略，這種三級預(yù)防策略可有效減少遺傳性出生缺陷，保障嬰兒健康和母親安全。

　　基于這個目標(biāo)，在產(chǎn)前進(jìn)行篩查(孕早期和孕期)效果最好。胎兒在母體中是肉眼無法看到的，需要借助科學(xué)儀器，因此較早的產(chǎn)前篩查是B超。但是，B超檢查也有局限，B超檢查主要看胎兒體表的有形缺陷，無法檢查到因基因缺陷而可能導(dǎo)致的遺傳病，而且有些胎兒結(jié)構(gòu)超聲檢查不到，如手指、腳趾、耳朵、眼睛、皮膚胎記等。

　　因此，對遺傳病的檢查需要通過基因檢測才能查出，如先天性心臟病、神經(jīng)管缺陷、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、21三體綜合征(唐氏綜合征)、亨廷頓舞蹈病、營養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直、囊性纖維化、肝豆?fàn)詈俗冃?、生長發(fā)育遲緩、精神發(fā)育遲滯、各類機(jī)體內(nèi)臟畸形和蠶豆病等。

　　歐美國家統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，出生缺陷中染色體異常占6%，單基因病占7.5%。而且現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，占出生缺陷總發(fā)生率四分之一以上的先天性心臟病、神經(jīng)管缺陷、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞貧血、21三體綜合征和蠶豆病都全部或部分與遺傳因素有關(guān)。因此，用基因檢測來進(jìn)行產(chǎn)前篩查才能更多地避免有遺傳缺陷后代的出生。

　　進(jìn)行基因測試，需要提取胎兒的基因。由此，產(chǎn)前診斷發(fā)展到羊水檢測。這種檢查是在妊娠第15-16周時用注射針抽取孕婦腹部約10-20毫升的羊水，之后提取羊水中的胎兒細(xì)胞來進(jìn)行基因檢測，因此可以檢測多種遺傳病。但是，羊水檢測時間局限性較大，不能在孕早期進(jìn)行，而且可能造成胎兒傷害。統(tǒng)計表明，羊水檢測造成的胎兒流產(chǎn)和死胎的幾率是1/300。

　　與羊水檢測相似的是絨毛檢測，是從胎盤提取絨毛膜絨毛樣本進(jìn)行產(chǎn)前檢測，可通過子宮頸(經(jīng)宮頸)或腹壁(經(jīng)腹)采集樣品。由于懷孕期間，胎盤為成長中的嬰兒提供氧氣和營養(yǎng)，并清除嬰兒血液中的廢物，因此可以提取到胎兒的細(xì)胞和DNA片段進(jìn)行檢查。而且，絨毛檢測最早可以在孕10周時進(jìn)行，可以檢查出胎兒是否患有先天愚型(唐氏綜合征)以及其他遺傳病(例如囊性纖維化)。

　　但是，絨毛檢測的最大風(fēng)險是，可能造成胎兒流產(chǎn)或死胎，約1/100，比羊水檢測更不安全。

　　無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)誕生

　　所有這些情況對產(chǎn)前檢查提出了兩個基本條件，一是安全，二是準(zhǔn)確。因此，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測應(yīng)運而生。

　　1997年，在香港中文大學(xué)化學(xué)病理系任高級講師的盧煜明在《自然醫(yī)學(xué)》雜志讀到兩篇文章，稱研究人員檢測到癌細(xì)胞會把其DNA釋放到人的血液中。這讓他產(chǎn)生聯(lián)想：胎兒的DNA也有可能釋放到母親的血液中。之后經(jīng)過改進(jìn)技術(shù)，他嘗試把孕婦提供的血漿樣本加熱，以此滅活可能會影響DNA檢測的蛋白質(zhì)，通過離心和吸取上清液，再通過多聚酶鏈反應(yīng)(PCR)法擴(kuò)增，在母親的血液中檢測到了胎兒DNA。

　　有了胎兒DNA就可以檢測胎兒的基因是否正常。此后，盧煜明創(chuàng)造了“無創(chuàng)產(chǎn)前胎兒基因檢查(NIPT)”技術(shù)，2011年秋，NIPT正式應(yīng)用于臨床。

　　無創(chuàng)產(chǎn)前檢測是采集孕婦外周血(10毫升)并通過高通量測序技術(shù)來檢測孕婦血中胎兒游離DNA，可評估胎兒存在染色體非整倍體異常風(fēng)險。游離DNA是人體細(xì)胞排放到血液里的DNA片段，長度約167個堿基對，在血液中含量很低，主要來自于死亡的體細(xì)胞，孕婦血液中也有極少量的胎兒游離DNA。

　　通過對胎兒游離DNA的分析可評估胎兒存在染色體非整倍體異常風(fēng)險。這項技術(shù)對胎兒21三體(唐氏綜合征)、18三體(愛德華茲綜合征)、13三體(帕陶綜合征)等染色體三體具有更高的準(zhǔn)確性，適合12周以上孕婦，檢測唐氏綜合征(先天愚性)準(zhǔn)確率可達(dá)到99%。使用這種技術(shù)能減少和不用羊水穿刺，因此是一項比較安全和有效的保障后代健康的技術(shù)。

　　無創(chuàng)產(chǎn)前檢測改進(jìn)了過去產(chǎn)前診斷的效果、適用性和舒適性。與過去的傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷相比，這種產(chǎn)前檢測具有無創(chuàng)、高準(zhǔn)確率、孕周限制小等優(yōu)勢。盧煜明教授正是因為他研發(fā)的這種技術(shù)而獲得2022年的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎。

　　當(dāng)然，對胎兒遺傳病的檢測也并非要否定羊水檢測和絨毛檢測，因為母體血液中的胎兒游離DNA量較小，有時準(zhǔn)確性不高，也存在假陽性。因此，無創(chuàng)檢測發(fā)現(xiàn)陽性或有疑問并不能確認(rèn)后，還可以采用準(zhǔn)確性更強(qiáng)的羊水和絨毛檢測。

　　羊水和絨毛檢測是一項確定性檢測，準(zhǔn)確率非常高，幾乎是100%。不過，現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，如果改進(jìn)無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，對特定遺傳病的檢測準(zhǔn)確率也幾乎能達(dá)到100%，因此可以不用有較大風(fēng)險的羊水和絨毛檢測。

　　2015年2月至2018年8月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院和嘉興市婦幼保健院進(jìn)行無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的2057名雙活胎孕婦(孕周為12-26+6周)的研究表明，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測對21、18、13三體綜合征檢測的準(zhǔn)確性接近100.00%，假陽性率低于0.10%。

　　由于無創(chuàng)產(chǎn)前檢測比傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷有更多的優(yōu)點，目前已成為國內(nèi)外產(chǎn)前診斷的首選方法。目前，每年香港約有40%的孕婦會接受NIPT檢查，中國大陸地區(qū)接受這一檢查的孕婦每年也約有400萬人次。如今NIPT已進(jìn)入全球90多個國家的醫(yī)院，數(shù)百萬婦女從中受益。

　　從2015年起，瑞士率先將無創(chuàng)產(chǎn)前檢測納入醫(yī)保，此后英國、德國、荷蘭等國家紛紛從費用報銷上對無創(chuàng)產(chǎn)前檢測進(jìn)行鼓勵和支持。

　　無創(chuàng)產(chǎn)前檢測既為產(chǎn)前診斷帶來了方便，也提高了檢查出先天性疾病的概率，為優(yōu)生和人口質(zhì)量提供了充分的保障。而且，最重要的是，這樣的技術(shù)適用于所有家庭和夫婦，因此其適用范圍大也是最大的特點和優(yōu)點，是人類利用科技手段選擇健康后代的經(jīng)典操作。

　　特殊人群對后代的基因檢測

　　利用基因檢測和選擇后代還深入到針對另一部分特殊人群，如習(xí)慣性流產(chǎn)者、大齡和高齡夫婦以及有遺傳性疾病的人，如果他們想要孩子，可以通過更復(fù)雜的基因檢測技術(shù)來選擇不攜帶致病基因的健康后代。

　　這方面的一個指標(biāo)性事件是人工優(yōu)選基因嬰兒的出生，而且其中一個孩子已經(jīng)2歲了，她就是奧莉亞，被稱為全球首個人工“優(yōu)選基因”的“完美嬰兒”。

　　奧莉亞的父親拉發(fā)爾是美國北卡羅來納州諾溫特健康福賽思醫(yī)療中心的一名神經(jīng)科醫(yī)生，母親翠潘是一位IT工程師。在2021年奧莉亞出生之前，他們都超過了55歲，屬于老年生育，產(chǎn)下先天性出生缺陷孩子的概率極高，因為隨著年齡增長，男性精子和女性卵子基因缺失、損傷和有缺陷的概率更大，因此產(chǎn)前診斷是必需的，而且由于自然孕育方式可能較難，需要借助體外授精技術(shù)來實現(xiàn)孕育健康后代的目標(biāo)。

　　拉發(fā)爾夫婦實際上正是選擇了體外授精，但是需要進(jìn)行的基因檢測更多也更復(fù)雜，如胚胎植入前多基因疾病遺傳學(xué)檢測，可以對胚胎進(jìn)行基因測序，通過多基因風(fēng)險評分篩查疾病，選擇綜合健康評分高的胚胎來孕育后代。拉發(fā)爾夫婦也認(rèn)同這樣的基因檢測并以此來選擇健康的后代，甚至希望這樣的選擇給孩子最好的基因，讓其贏在起跑線上。

　　隨后，拉發(fā)爾在華盛頓特區(qū)找到了一家愿意提供胚胎檢測服務(wù)的公司，幫助夫婦二人完成體外授精。檢測公司從他們夫婦的16個胚胎中選出5個存活的胚胎，并進(jìn)行基因測試。其中，有一個胚胎因染色體異常而被拋棄。研究人員對剩下的4個胚胎進(jìn)行基因組檢測，并給出了整體的胚胎健康評分，這些評分考慮了每一種疾病發(fā)生的條件、幾率和對生活質(zhì)量的影響，包括癌癥、糖尿病、高血壓、心臟病和心血管疾病等。

　　最后，拉發(fā)爾夫婦和該公司選定了一個評分最優(yōu)的胚胎，胚胎評分顯示，這個胚胎的心臟病、糖尿病和癌癥的多基因風(fēng)險評分較低，這就是2021年1月出生的奧莉亞。

　　現(xiàn)在，奧莉亞已經(jīng)2歲了，未來她的成長可能會受到各方面的評估，也是檢驗基因檢測和選擇能否提供優(yōu)質(zhì)后代的一個樣本。盡管也有人懷疑這樣的基因檢測并選擇后代是否真能讓后代更為健康，但目前可以認(rèn)同的是，多基因風(fēng)險評分能反映出后代健康問題。

　　美國的基因組預(yù)測公司的研究表明，通過基因組預(yù)測出生的孩子患心臟病的風(fēng)險降低46%，患2型糖尿病的風(fēng)險降低42%，患乳腺癌的風(fēng)險降低15%，患精神分裂癥的風(fēng)險降低34%。

　　延伸閱讀

　　基因檢測存在的問題和爭議

　　人類疾病是遺傳、后天環(huán)境和幾率三者相互作用的產(chǎn)物。即使已知特定基因變異會增加患病風(fēng)險，但這種聯(lián)系也是概率性的，既不能保證具有該基因變異的人會患上這種疾病，也不能保證缺乏這種基因變異的人不會患病。因此，基因檢測和選擇也只是能確保在遺傳上可以生出大概率不會患病的后代。這可能比沒有經(jīng)過基因檢測和選擇的后代更健康。

　　對于無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，需要考慮的是其準(zhǔn)確性的問題，如果檢測是假陽性結(jié)果，可能產(chǎn)生一定的不良作用。2015年4月發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的三項研究闡明了無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的表現(xiàn)和風(fēng)險，其中一項研究表明，有相當(dāng)數(shù)量的被查出為唐氏綜合征陽性的胎兒其實是正常胎兒。如果僅憑無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的結(jié)果，就會讓一些正常胎兒流產(chǎn)掉，對孕婦、胎兒和其家庭造成傷害。產(chǎn)生假陽性結(jié)果的原因之一，是母親基因組中存在拷貝數(shù)變異。

　　不過，盡管有這些缺點，根據(jù)另一項大型臨床研究的結(jié)果，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測在唐氏綜合征的檢測上還是優(yōu)于傳統(tǒng)的孕早期檢測。因此，盡管無創(chuàng)產(chǎn)前檢測有較高的敏感性和特異性，而且比較簡便，但只能用于篩查，對于檢測陽性者還是需要羊水穿刺檢測，以進(jìn)行更為準(zhǔn)確的染色體核型分析。當(dāng)然，更需要提高無創(chuàng)產(chǎn)前檢測的準(zhǔn)確性。

　　對于人工孕育后代，主要是體外授精方式孕育后代來看，更為復(fù)雜的多基因檢測和風(fēng)險評分意味著人類可能扮演“上帝”的角色，人類要按照自身的意愿選擇后代的身高、膚色、智商等。特別要說明的是，對于這樣的體外授精胚胎植入前多基因檢測在世界各國的管理并不一致。有些國家沒有禁止，有些國家存在爭議，有些國家則嚴(yán)格禁止。因此，對這樣的基因檢測和選擇后代的方式，不同國家可能會制定不同的專門法律來管理。

　　有人認(rèn)為，為了生育健康的后代并提高后代的素質(zhì)，應(yīng)當(dāng)允許胚胎植入前多基因疾病遺傳學(xué)檢測，但如果檢測是為了設(shè)計嬰兒和生出全面優(yōu)秀基因的后代，則需要設(shè)立某些限制措施。