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破解“細胞謀殺案”,治療癌癥現(xiàn)希望

來源:科技日報   發(fā)布時間:2024-01-29 15:54:38

  科學家利用近25年時間破解了一個“細胞謀殺案”。順帶著,還解決了另一起“T細胞消失案”。

  從果蠅到小鼠,再到人類,一系列證據表明,一些自相殘殺的細胞們可能導致罕見的人類免疫缺陷。而現(xiàn)在,這一發(fā)現(xiàn)可能為治療癌癥帶來新的希望。

  美國加州大學圣巴巴拉分校分子、細胞和發(fā)育生物學教授丹尼斯·蒙特爾稱,新研究將人們從非?;镜募毎飳W,帶到解釋人類疾病原理并利用這些知識展開癌癥治療。這中間的每一步,都是一個重大發(fā)現(xiàn),它們一并出現(xiàn)在《美國國家科學院院刊》上發(fā)表的一篇論文中。

  6—8個“罪犯”滅掉900個成員

  “案件”的主角是Rac2基因和它編碼的蛋白質。

  Rac2是人類的3個Rac基因之一。Rac家族在進化中非常古老??梢哉f,它是細胞運動中幾乎通用的調節(jié)劑。但早在20世紀90年代,蒙特爾就注意到Rac蛋白的一種過度活躍形式,其僅僅是在果蠅卵室的少數(shù)細胞中表達,就破壞了整個組織:在6—8個細胞中表達這種活性Rac,就會殺死整個組織,而該組織由大約900個細胞組成。

  為什么會這樣?它為何有這么大殺傷力?

  越來越多的證據表明,細胞進食(也稱為同類相食)與組織破壞有關。在正常的果蠅卵發(fā)育中有一個步驟,其中某些細胞會吃掉它們的鄰居。這種自相殘殺并不罕見:每秒鐘都有數(shù)百萬個舊紅細胞以這種方式從人體中消失。

  Rac2正是這種相食過程的一個組成部分,因為Rac會幫助進食細胞包裹其目標。

  但蒙特爾團隊看到這個持續(xù)困擾人們25年的“舊案”破解時,依然疑惑:它是只發(fā)生在果蠅發(fā)育這個小眾領域嗎?這一結果會擴大嗎?

  至關重要的T細胞消失了

  在“舊案”取得突破的時候,蒙特爾在《血液》雜志上看到了一項有趣的研究。這篇論文發(fā)現(xiàn),3名完全無關的患有復發(fā)性感染的患者,竟然具有完全相同的突變,該突變過度激活了血細胞中產生的Rac2蛋白。蒙特爾意識到,自己實驗室在果蠅身上的最新發(fā)現(xiàn)可能會揭示這個謎團。

  患者的突變只是輕微激活,但足以讓他們都遭受多種感染,最終需要骨髓移植。血液檢查顯示,這些患者幾乎沒有T細胞了,而這是一種對免疫系統(tǒng)至關重要的特殊白細胞。

  與此同時,美國國立衛(wèi)生研究院一個團隊將Rac2突變插入小鼠體內,發(fā)現(xiàn)同樣神秘的“T細胞消失案”發(fā)生。具有過度活躍Rac的T細胞在動物的骨髓中正常發(fā)育,并遷移到胸腺,在那里它們繼續(xù)成熟,沒有發(fā)生任何事故。但后來它們突然消失了。這帶來了新的謎團:是什么導致T細胞消失?

  蒙特爾團隊發(fā)現(xiàn),患者們的先天免疫細胞(如具有活性Rac2的中性粒細胞)正在吃掉T細胞,就像具有活性Rac的果蠅細胞吃掉卵室一樣。他們又將注意力轉向比中性粒細胞更“貪婪”的巨噬細胞。進一步實驗觀察到,具有過度活躍Rac的巨噬細胞,吃掉了更多的細胞,這證實了研究團隊的假設。

  反復地比照和研究后,團隊對人類患者“T細胞消失案”的最可能的解釋是:巨噬細胞“進食”增加與T細胞本身的脆弱性增加相關。

  這一次,他們解決了一個人類醫(yī)學之謎。

  “有能力就去殺死癌細胞吧”

  這些影響終于在2020年1月擴大。研究合作者梅根·莫里西將巨噬細胞編程為一種治療癌細胞的新方法CAR-M。因為莫里西發(fā)現(xiàn),可以誘導巨噬細胞吃得更多,而且,它們的這種能力會消耗并殺死整個癌細胞。

  換句話說,這為臨床醫(yī)生提供一種方法:既然巨噬細胞有這個能力,那就可將修飾后的巨噬細胞用于集中攻擊癌細胞。人們還不需要擔心這種工程細胞會吃掉患者重要的T細胞,因為T細胞不會有活躍的Rac2突變。

  目前大熱的CAR-T癌癥療法,正是使用CAR受體和患者自身的T細胞來攻擊和破壞癌癥。它對白血病和淋巴瘤等癌癥有效,但對乳腺癌、肺癌和結腸癌幾乎無效。CAR-M可算CAR-T的“新表親”,最近已進入人體臨床試驗,到目前為止,都是安全的。

  研究人員已經為這項技術申請了臨時專利RaceCAR-M,并邀請生物技術公司合作進一步開發(fā)。團隊還需要探究,RaceCAR-M療法究竟可成功靶向多少種癌癥。

  這項了不起的研究,幫助科學家破解了長期無法解釋的人類免疫缺陷的謎案。有趣的是,“一個又一個謎團,而Rac竟然是每個謎團的答案”。最終,科學家成功利用新的知識,增強了人類對付癌癥的武器包。(記者 張夢然)

責任編輯:邢敏